T-cel receptoren als mogelijke sleutels

De lezing van prof. Mark Davis tijdens het OMF/End ME/CFS symposium op 12 augustus 2017, samengevat en uitgelegd door Brits ME-patiënt/activist Simon McGrath, voorheen moderator bij Phoenix Rising

Dit is een van de meest veelbetekenende ontdekkingen sinds de resultaten van de eerste rituximab-trial

Onder gebruik van een nieuwe geavanceerde aanpak heeft Stanford’s prof. Mark M. Davis het tot op heden meest drastische bewijs geleverd van immuun-activatie bij ME. Tijdens het recente OMF Stanford symposium toonde hij nog niet gepubliceerd bewijs dat de immuun-activering bij ME in de vorm van geactiveerde T-cellen gelijk is aan die bij kanker, MS en infecties wordt gevonden. Dat is een veel groter effect dan zoals in de ME-cytokine studies waarbij de waargenomen veranderingen veel subtieler waren.

Davis is al op zoek naar de specifieke antigenen (kleine proteïnes die door het immuunsysteem worden herkend) die de immuun-activering doen ontvlammen en gebruikt ook dáárbij nieuwe technologie. Hij zegt dat hij daar tot nu toe één kandidaat voor heeft gevonden, maar wil zijn ontdekkingen eerst bevestigd zien alvorens meer details te onthullen. Als het antigen of de antigenen die onrust stoken worden geïdentificeerd, kan dat een ingang worden voor medicamenteuze behandelingen.

Mark Davis is min of meer een nieuwkomer op het gebied van ME maar een researcher met een opmerkelijke staat van dienst, immunoloog en hoogleraar aan Stanford wiens werk wijd en zijd door andere researchers wordt aangehaald.

De immuunbiologie achter het onderzoek

Davis let op T-cellen, een van zijn voornaamste specialismen. Veel mensen hoorden weleens van B-cellen en de antilichamen die zij produceren. T-cellen zijn hun neefjes. Er bestaan vele vormen van, maar degene die er in dit verband toe doen, heten cytotoxische (CD8) T-cellen. (cytotoxisch betekent letterlijk: giftig voor cellen) Die vormen een soort beveiliging die cellen controleert en een door een infectie ziek ogende cel, een kankercel of een oude cel doden. Precies zoals bij B-cellen en de antilichamen daarvan worden er talloze variaties T-cellen geproduceerd waarvan elke variatie zich specifiek bindt aan één object. Door die specialiteit kan hij er een cel uitpikken die geïnfecteerd is door een specifieke pathogeen (of een ander probleem heeft) terwijl collaterale schade toch vermeden wordt.

Omdat al die varianten te hooi en te gras worden geproduceerd, blijken de meeste ervan geen enkel nut te hebben en hangen er T-cellen maar wat rond in de hoop een pathogeen molecuul (een antigen) te ontdekken die zij toevallig herkennen, net zoals een slot een sleutel. Is dat het geval, dan wordt zo’n T-cel geactiveerd en begint zich te delen om identieke kopieën te produceren – zich te klonen dus – in een proces dat kloonexpansie wordt genoemd. Dit nieuwe squadron klonen gaat op weg naar doelwit-cellen met het verstorende pathogeen. Bij tumor-proteïnes vindt een gelijk proces plaats.

Terug naar het onderzoek

Het onderzoek van Davis liet een patroon van activering van cytotoxische T-cellen zien bij ME-patiënten dat overeenkomt met wat bij MS (een auto-immuunziekte) wordt gezien, bij de ziekte van Lyme (in het acute infectiestadium) en bij kanker.

In het eerste stadium vond zijn groep hogere niveaus van T-cel activering bij ME-patiënten dan bij gezonde controles. Zij concentreerden zich op de T-cel receptoren (TCRs), de moleculen die elke T-cel zijn eigenheid geven, en gebruikten dat als  gegeven om kloonexpansie en dus activatie op te sporen. De collega’s van Davis bepaalden de sequentie van het DNA van alle TCRs (of het deel van hen dat het antigen bindt) en groepeerden de receptoren aan de hand van hun gelijkenis. Veel TCRs met gelijke sequentie zouden duiden op een kloonexpansie van T-cellen, een vorm van immuun-activering. (sequentie: de volgorde van nucleotiden in een DNA- of RNA-molecuul). En dat is precies wat zij vonden, zoals je hieronder kunt zien:

(McGrath voegde zelf de rode ring toe om het verschil te benadrukken)

Bij zowel de patiënten als de gezonde controles groeperen de meeste punten zich onderin de afbeelding. Elke punt geeft het aantal TCRs aan met gelijke sequenties en de punten op de bodem zijn bij patiënten relatief gering in aantal. Dat zijn de niet geactiveerde T-cellen die niet als reactie op een antigen door een kloonexpansie zijn gegaan: ‘niets aan de hand’.

Maar bij de groep van 50 patiënten is er hogerop een cluster (waar de afbeelding hoge aantallen gelijke TCRs laat zien), wat kloonexpansie aanduidt als reactie op antigenen: het kenmerk van een losgebarsten gevecht.

Dit diagram laat een frappant effect zien, misschien wel het sterkste bewijs van activering van het immuunsysteem bij ME dat tot nu toe werd aangetoond. Het is een veel zuiverder resultaat dan dat je bij de cytokines ziet waarbij er een enorme overlapping is tussen patiënten en controles. Dat is juist zo overtuigend aan deze studie. Maar er is meer.

Inzoomen op de T-cellen per individu

Een van de opwindendste aspecten van deze ME-studie is dat hij voortborduurt op werk waar Davis al mee bezig is om uit te vinden wat er precies gebeurt met cytotoxische T-cellen in zieke en gezonde personen. Bij zijn benadering zijn TCRs de ingang maar het gaat veel verder. Hij isoleert elke afzonderlijke T-cel in een bloedmonster, en bepaalt vervolgens cel voor cel de sequentie van de T-receptoren. Dat is een indrukwekkend karwei. Klonen zijn identiek aan elkaar dus hoeft hij alleen maar te tellen hoeveel cellen dezelfde receptoren hebben.

Bij gezonde personen zijn de meeste –doorgaans rond 90% – van de T-cellen uniek en ondergaat maar een handvol kloonexpansie. Het beeld bij ME is heel anders en vertoont hoge aantallen klonen:

Elke cirkel vertegenwoordigt één patiënt.

Bij ontstekingsziekten, inclusief kanker, MS en de aanvankelijk acute fase van Lyme, vindt een uitgesproken kloonexpansie plaats: bij deze drie wellicht iets meer dan bij ME, maar bij ME ligt dat veel dichter bij deze drie dan bij gezonde controles.

Kanker is niet in deze afbeelding opgenomen maar Davis toonde een andere afbeelding waarin een heel vergelijkbaar patroon bij tumoren valt te zien.

Of je nu dus naar een hele groep ME-patiënten kijkt, of de sequentie van T-cel receptoren bij maar één patiënt bepaalt, het patroon blijft gelijk: immuunactivering in de vorm van kloonexpressie van T-cellen, net als in andere ziektes. Dat is op zich al een verbazingwekkend resultaat, al is het belangrijk te onthouden dat het om nog ongepubliceerde resultaten gaat.

Vind de schurk en een mogelijke route naar behandeling

Het is al een geweldig begin als je activering van T-cellen vindt, maar Mark Davis is nog niet klaar. Hij wil precies uitvinden wat het immuunsysteem laat ontvlammen. En gelukkig genoeg heeft hij daar al een methode voor die hij nu toepast op ME. Daarbij speelt natuurlijk nog slimmere technologie een rol.

Het komt er op neer dat researchers een van de T-cel receptoren met kloonexpansie ‘nemen’ en daarmee uit vissen gaan in een uitgestrekte vijver van kandidaat proteïne-fragmenten om te proberen het bijpassende antigen te vinden. De T-cel receptor zal zich binden aan het fragment dat bij hem past.

Vervolgens bepalen ze de sequentie van het fragmentje dat zij opgevist hebben en zoeken in een enorme database welke proteïnes er in dat fragment zitten en of die van pathogenen of van ons eigen lichaam afkomstig zijn.

Als laatste stap kunnen ze het fragment nog testen om te controleren of het ook echt T-cellen stimuleert. Mark Davis doorloopt op zijn minst enkele van die stappen en zegt dat hij uit het opvis-stadium al één vangst heeft gedaan. In zijn eigen woorden:

“Wat ik het meest opwindend aan deze benadering vind is, dat als we het specifieke kenmerk kennen van de CD8 T-cellen  waarvan we zien dat die zich uit breiden, het ons direct naar een pathogeen kan leiden die  de trigger kan zijn van de ziekte en ook naar auto-immune peptides die ons meer kunnen vertellen over de soort pathologische effecten (symptomen) die mensen ondergaan. Daarin ligt dus onze hoop en onze  missie.”

Mocht het proces succesvol zijn dan kan hij uitkomen bij de mogelijke trigger van de activering, of dat nu een pathogeen (ziekteverwekker) is of een auto-immune respons blijkt te zijn. Als het provocerende proteïne (of antigen) wordt herkend, kan dat een mogelijke opstap naar een behandeling zijn.

Niettemin moet Davis nog een specifiek antigen bevestigen en deze resultaten natuurlijk eerst publiceren. Maar dit zijn op zich al opmerkelijke ontdekkingen. Eén grote kracht van dit onderzoek is dat het voortbouwt op bij verschillende andere ziektes al verricht werk. Daardoor worden de nieuwe ontdekkingen binnen een context geplaatst en verbinden ze ME met de hoofdstroom van alle research.

Dit is er een om in de gaten te houden.

Bron: https://www.facebook.com/topmecfsresearch/posts/343465382775085

Video van het hele symposium:  https://youtu.be/s7bBMXQSmuM

Vertaling: ME Centraal

de afbeelding boven dit artikel is een weergave van een TCR die een geïnfecteerde cel binnendringt

21 augustus 201723 augustus 2017 by mecentraal Categories: wetenschapTags: CD8, kanker, kloonexpansie, Lyme, Mark Davis, MS, OMF, sequentie, T-cel, TCR 3 reacties