Wat weten we? Wat weten we niet? Wat dienen we te weten?
Op 26 oktober jongsleden behandelde het derde webinar, over metabolisme. We publiceerden daarover op 14 maart j.l. een introductie.
Onderwerpen die bij dit webinar ter sprake kwamen:
Het beleven van ME – Chris Wikman
Het verband tussen metabolisme en immunologie bij ME/CVS – Li Shuzao
Onderzoek en consequenties van een veranderd metabolisme in de immuuncellen van ME/CVS – Jessica Maya
Raman technologie voor de diagnose en onderzoek van ME/CVS – Xu Jiabao
Een ‘computationeel’ perspectief van de studie van metabolomics in ME – Xiao Wenzhong
Microbieel metabolisme in de pathogenese van ME/CVS – Brent Williams
Het metabolisch karakteriseren van biovloeistoffen bij ME/CVS – Chris Armstrong
Jessica Maya richt zich als onderzoekster op immuno-metabolisme aan het Cornell Institute in New York. Zij behaalde recent haar doctoraat met een studie over disfunctionele T-cellen en Natural Killer-cellen aan het lab van Maureen Hanson. Zij heeft nu een baan geaccepteerd bij het Centers of Disease Control (CDC) van de Verenigde Staten in Atlanta, Georgia, waar zij verder onderzoek gaat doen naar ME.
De functionaliteit van immuuncellen, met andere woorden de effectiviteit van het immuunsysteem, hangt heel erg af van het metabolisme. Van welke biochemische stoffen er in het systeem circuleren en welke daarvan in welke hoeveelheden een immuunrespons ‘triggeren’, en in welke mate. Tevens zorgt de immuunrespons op zijn of haar beurt weer voor een veranderd metaboloom.
Stel je een virusinfectie voor. Daartegen moeten de immuuncellen een verdedigingsreactie opwerpen waar ook extra energie voor nodig is. Dit vraagt om extra verbranding en ATP-vorming, omdat ATP (AdenineTriPhosfaat) de energiedrager is. Daarvoor dienen de processen van de citroenzuurcyclus (zie het introductieartikel van het webinar over metabolisme) in gang te worden gezet. Maar ook nadat de infectie is verwijderd, zorgen de ‘geheugen’-immuuncellen voor een veranderd metaboloom en immuunprofiel.
Glycolyse en vetzuur-verbranding
Er zijn twee essentiële processen die bij een ontsteking de boventoon voeren:
- de glycolyse – het proces dat suikers (glucose) afbreekt voor energieproductie – voor de snelle aanmaak van immuuncellen bij een beginnende ontsteking.
- de vetzuur verbranding – is een vergelijkbaar proces als glycolyse maar dan vanuit vetten in plaats vanuit suikers – dat vooral wordt ingeschakeld als de immuunpopulatie stabiel is nadat de ontsteking is geheeld.
Niet alle studies bij ME-patiënten geven dezelfde en eenduidige resultaten. Glycolyse, wordt bijvoorbeeld in sommige studies lager gevonden bij ME, bij andere studies hoger, en bij nog weer andere studies wordt er geen verschil waargenomen. Een ander voorbeeld is het totale gewicht van de mitochondriën in PBMC-cellen (zie het artikel over immuunceltypes), dat soms lager is bij ME/CVS-patiënten terwijl er bij andere onderzoeken geen verschil wordt gevonden. Dat kan liggen aan de heterogeniteit van de cel-populaties, maar ook aan het feit dat veel studies zijn gedaan onder kleine hoeveelheden patiënten, waardoor de resultaten niet significant eensluidend zijn.
Het onderzoek van Jessica Maya richt zich daarom op het metabolisme van individuele immuuncellen. Zij bestudeert drie typen immuuncellen: CD8+ T-cellen (de toxische cellen), CD4+ T-cellen (de ‘hulpcellen’) en Natural Killer-cellen (aangeboren immuuncellen).
In de volgende tabel worden de gevonden verschillen aangegeven van diverse metabolische processen bij deze drie typen immuuncellen bij ME-patiënten, aan de hand van de literatuur en door haar groep zelf gedaan onderzoek 1). De ATP productie wordt bijvoorbeeld bij CD8+ cellen bij ME-patiënten verlaagd gevonden, maar in CD4+ cellen is geen verschil waargenomen.
Naast onderzoek aan T-cellen is er onderzoek gedaan aan het metabolisme bij andere immuuncellen, zoals B-cellen, neutrofielen, monocyten en Natural Killer cellen. Vier opvallende resultaten uit die studies zijn:
- inefficiënte ATP-productie bij B-cellen die met het Eppstein-Barr-virus waren geïnfecteerd;
- verhoogde apoptose (oplossen) van de neutrofielen;
- monocyten die veel ‘actiever’ zijn, waarschijnlijk doordat ME-patiënten langdurige ontstekingen krijgen.
- Verminderde toxiciteit van Natural Killer-cellen.
Extra-cellulaire omgeving
Niet alleen dient te worden gekeken naar het metabolisch profiel van immuuncellen zelf maar ook naar de biochemische omgeving waarin de cellen zich bevinden, omdat die een onlosmakelijke verbinding vormen met de processen binnen de cellen. Men noemt dat ‘plasma metabolomica’. Hier enkele voorbeelden van waargenomen veranderingen bij ME-patiënten:
- Cytokines die in het bloed ‘rondzwerven’. Het cytokine Interleukin-10 (IL-10), bijvoorbeeld, correleert negatief met de glycolyse-niveau’s van CD8+ T-cellen. Dus hogere concentraties van IL-10 correleren met lagere glycolyse-waarden bij ME-patiënten.
- Veranderde vet-profielen in het bloedplasma, die de veranderde vetzuurverbranding bij ME-patiënten zou kunnen bevestigen, maar ook van invloed zou zijn op de toxiciteit van Natural Killer-cellen.
- Verminderde serotonine-niveau’s die gevonden zijn bij Long Covid-patiënten. Die Long Covid resultaten zijn door het lab van Jessica Maya niet statistisch significant verschillend gevonden bij ME-patiënten (let wel: een verschil met Long Covid patiënten binnen dit onderzoek zou kunnen zijn dat de ME-patiënten langer dan 3 jaar ziek zijn en Long Covid-patiënten per definitie niet).
De verbranding van glucose bij ME-patiënten
Er is het vermoeden dat er een verminderde capaciteit is om glucose te gebruiken voor de energievoorziening in de cellen van ME-patiënten.
Een uitgebreid onderzoek van Missailidis et. al. uit 2021 geeft aan dat de lymfoblasten (voorlopers van o.a. B- en T-cellen) van ME-patiënten alternatieve energiebronnen gebruiken dan glycolyse om te compenseren voor het gebrek aan energie die door glycolyse kan worden bereikt. Ook andere, niet gepubliceerde, data van de genexpressie van CD8+ T-cellen van David Iu van de Cornell universiteit geven aan dat ‘de energievoorziening’ is verzwakt:
- Hexokinase1 – verlaagd gevonden bij ME-patiënten – een enzym belangrijk bij het proces van energieopslag ATP.
- Glut1 – verhoogd bij ME-patiënten gevonden – een eiwit in het celmembraan wat het glucosetransport faciliteert.
Nieuw Onderzoek
In zijn algemeenheid wordt er al veel onderzoek gedaan naar methoden om individuele (immuun)cellen te bestuderen. Daar kan het ME-onderzoek zijn voordeel mee doen. We denken vooral aan de voortgang die wordt geboekt in gebieden als ‘ruimtelijke’ transcriptomica, genomica of metabolomica. Het woord ‘ruimtelijk’ wordt gebruikt om aan te geven dat individuele cel-analyses gekoppeld worden aan de plaats waar deze cellen zich in weefsel bevinden.
Nieuwe analysemethoden die daar bij kunnen helpen zijn bijvoorbeeld CyTOF, waarbij meerdere biochemische componenten tegelijkertijd kunnen worden gemeten en geanalyseerd, of CITE-seq, waarbij honderden eiwitten en hun RNA-voorlopers kunnen worden bepaald.
De metabolische veranderingen binnen het glycolyse-proces zouden kunnen worden gevolgd door de normale C12 isotoop van koolstof te vervangen door het isotoop C13 en deze te traceren. Daarmee zouden de metabolische veranderingen van glucose kunnen worden gevolgd.
Voor verder onderzoek dienen volgens Jessica Maya de volgende belangrijke metabolische processen te worden bestudeerd:
- mTOR proces – dit proces stimuleert de groei en het energiegebruik van T-cellen;
- AMPK proces – dit proces remt de groei en conserveert energie;
- glutaminolyse – een proces om o.a. ATP te vormen vanuit het eiwit glutamine;
- vetzuursynthese – het proces waarbij vetzuren worden aangemaakt.
Kijk ook verder dan alleen naar het bloed, vindt Jessica Maya. Er dient naar weefsels gekeken te worden, omdat meer dan 95% van de T-cellen zich in weefsel bevindt.
Het belang van immuunmetabolisme
Zoals hierboven is aangegeven, zijn er veel aanwijzingen dat de energetisch/metabole processen bij ME-patiënten zijn verstoord. Het bestuderen van de gevolgen hiervan kan mogelijkerwijs behandelopties geven. Als bijvoorbeeld T-cellen zijn ‘uitgeput’ (m.a.w. niet meer zo effectief zijn), dan zouden monoclonale anti-lichamen (in het lab gecreëerde antilichamen) ervoor kunnen zorgen dat die uitputting kan worden hersteld. Een ander voorbeeld is de mogelijkheid om metabole processen door middel van medicijnen te helpen reguleren.
Het is daarom logisch te veronderstellen dat precisie-geneeskunde belangrijk wordt om gerichte therapieën te ontwikkelen voor patiënten die zich in bepaalde metabolische fasen bevinden van hun ziekte.
Onderzoeksprioriteiten
De prioriteiten die Jessica Maya aangeeft zijn de volgende:
- Begrip van de veranderde metabolische staat van alle immuunceltypen voor en na het begin van de ziekte om beter te begrijpen op welke wijze het metabolisme van deze cellen verandert.
- Onderzoek naar de gevolgen van de metabolische verstoringen binnen immuuncelpopulaties. Bijvoorbeeld: wat is de trigger die de uitputting van T-cellen genereert?
- Het testen van middelen die in het lab de metabolische processen beïnvloeden.
- Wat zijn de effecten van de extra-cellulaire omgeving van immuuncellen bij ME-patiënten?
- Onderzoek naar de metabolische veranderingen van immuuncellen in weefsel.
1) Mandarano et. al. 2020; Nguyen et. al. 2019; Maya et. al. 2023.
Bron tekst en afbeeldingen: NIH/NINDS
Vertaling en bewerking: ME Centraal
De vorige afleveringen vind je hier
zie ook de post op Facebook
mecentraal.wordpress.com 