Waar de Routekaart om draait, is suggesties voor toekomstig veelbelovend onderzoek in kaart te brengen. Deze zijn op 15 mei jongstleden gepresenteerd aan de adviescommissie van de NINDS, de National Institute Neurological Disorders and Stroke, een onderdeel van de Amerikaanse National Institute of Health (NIH). Deze commissie of adviesraad besluit over de financiering van onderzoekscentra die zich kunnen richten op het ontwikkelen van diepgaande kennis over ME, en dan specifiek op het ontwikkelen van ontbrekende kennis in gebieden die veelbelovend zijn.
We weten dat ME complex is. Terwijl de hele roadmap al acht verschillende gebieden besprak, heeft elke webinar op zich alweer meerdere subspecialismen. Bij het webinar Zenuwstelsel bijvoorbeeld werden zes verschillende subspecialismen besproken: Cognitie, Dysautonomie, Hersen- en Ruggenmergvocht, Neuro-imaging, Slaap en het Perifere Zenuwstelsel.
We geven in dit artikel eerst de gedane researchsuggesties, welke voortgekomen zijn uit dit aspect van ME. Daarna gaan we wat nader in op de rol van het zenuwstelsel, of beter gezegd de zenuwstelsels bij ME, voor zover op dit moment bekend, waarna we de subspecialismen samenvatten.
Algemene Suggesties
Het is duidelijk dat het zenuwstelsel een kritieke rol speelt bij ME, en dat veel meer onderzoek nodig is om deze rol beter te begrijpen.
Ten eerste dienen de onderzoeken naar ME drastisch toe te nemen. Er zijn veel te weinig goed uitgevoerde RCT’s (Randomised Controlled Trials – gerandomiseerde gecontroleerde studies). Daarbij moet worden gekeken naar de manier waarop studies kunnen worden aangevraagd bij de NIH. Daarnaast zouden goede ‘best practices’ voor het correct opzetten van klinische studies helpen bij het aantrekken van jonge onderzoekers.
Ten tweede zouden meer onderzoeken dienen te worden gedaan bij patiënten thuis. Dat vereist mobiele vaardigheden en capaciteiten.
Ten derde kan het feit dat ME-patiënten naar een laboratorium dienen te komen zowel PEM veroorzaken als de testresultaten beïnvloeden. Er moet veel aandacht gaan naar het verminderen van de aanslag op de patiënten als zij bestudeerd worden.
Andere belangrijke punten zijn:
biomarkers en behandelingen voor andere ziekten dan ME, zoals neurodegeneratieve of reumatologische aandoeningen, dienen te worden bestudeerd om te kijken of ze aanwijzingen geven voor ME.
Terwijl fibromyalgie en ME overlappende aandoeningen zijn, dienen ze apart te worden onderzocht, maar is er ook meer onderzoek nodig naar de relatie tussen deze twee ziekten.
Er is grote behoefte aan de harmonisering van onderzoeksprocedures en – uitkomstmaten om vergelijkingen tussen studies makkelijker te kunnen maken.
Onderzoeken dienen groot genoeg te zijn om betrouwbare resultaten te verkrijgen.
Vanwege de complexiteit van de ziekte is het mogelijk dat mono-therapieën, therapieën met één geneesmiddel, niet adequaat zijn voor ME-patiënten.
Het aanvraagproces om klinische onderzoeken te starten zou vereenvoudigd en versneld moeten worden.
Gebruik de beschikbare en bestaande centra en netwerken, zoals NeuroNEXT (Network for Excellence in Neuroscience Clinical Trials), CDER (Center for Drug Evaluation and Research), en het NINDS CDE (Common Data Elements).
Context
Direct of indirect, ME/CVS heeft te maken met problemen van het zenuwstelsel. Gebrek aan concentratie en geheugenproblemen zijn kerncomponenten van de diagnostische criteria. Onderzoek laat ook zien dat patiënten een verminderde capaciteit hebben in ‘langdurige aandacht’, in ‘reactietijd’, en in enkele andere cognitieve gebieden. Hoewel er wel structurele en functionele afwijkingen worden gevonden, is er geen consensus over wat dan de specifieke neuro-definitie is van ME.
Zenuwontsteking is vaak genoemd bij ME, en er zijn verschillende elementen, zoals cognitieve disfunctie, uitputting, en gemoedsschommelingen, die ME gemeen heeft met andere ziekten zoals Multiple Sclerose of hersentrauma’s. Hersenscans ondersteunen de rol van zenuwonstekingen. Grotere en modernere studies zijn nodig. De afwijkingen gaan verder dan het centrale zenuwstelsel. Het perifere zenuwstelsel speelt ook een belangrijke rol. Dysautonomie, afwijkingen van het autonome zenuwstelsel, is een grote zorg bij de ziekte, waarbij meerdere studies onregelmatigheden in de hartslag en orthostatische intolerantie aantonen. Smallevezel- neuropathie is bij een subgroep van patiënten aangetoond.
Maar het is onduidelijk of veranderingen in de hersenen de oorzaak of het gevolg zijn van de pathofysiologie van ME. Het is tevens niet duidelijk of afwijkingen die zijn gevonden in het centrale zenuwstelsel een voorloper of een gevolg zijn van problemen met het perifere zenuwstelsel. Daarnaast zijn behandelingen die het zenuwstelsel direct proberen te beïnvloeden, zoals de stimulering van de nervus vagus of magnetische stimulering van de hersenen, veelal nog niet uitgebreid onderzocht.
Wat weten we over het zenuwstelsel bij ME-patiënten?
Normale psychometrische testen laten zien dat er cognitieve achteruitgang is bij ME-patiënten, voornamelijk in de gebieden ‘aandacht’ en ‘reactietijd’, die nog verder verslechteren na fysieke en cognitieve inspanning, en die niet kunnen worden verklaard door veranderingen in de gemoedstoestand.
Verminderde bloedtoevoer naar de hersenen is aangetoond met SPECT-analyses (Single Photon Emission Computed Tomography), door MRI scans en door trans-craniale Doppler flow imaging. Daarnaast is aangetoond dat de vermindering van bloedtoevoer naar de hersenen samenhangt met de ernst van de symptomen.
Verschillende studies laten afwijkingen in de hypothalamus-hypofyse-interacties of -assen zien, zoals die van de bijnier, prolactine (hormoon voor de productie van moedermelk), groeihormonen en de schildklier.
Vele onderzoekers hebben gewezen op een verhoogd MRI-signaal van de ‘witte materie’ in de hersenen. Meerdere studies laten een verlaagde pijndrempel zien, die verergerd wordt door orthostatische stress. Functionele MRI-scans geven een verzwakte respons op cognitieve, bewegings, visuele en auditieve stimuli. Verschillende studies met PET- of MRS-scans laten activering van glia-cellen in de hersenen zien. Verzwakte zenuwverbindingen zijn specifiek bij de hersenstam gevonden.
Tot slot is het disfunctioneren van het autonome zenuwstelsel vaak aangetoond en bevestigd in meta-analyses. Auto-antilichamen in het centrale en autonome zenuwstelsel zijn regelmatig gevonden en zijn soms gecorrreleerd aan de ernst van de symptomen.
Samenvatting van de subspecialismen
Cognitie
Ondanks het feit dat ME/CVS-patiënten vaak klagen over cognitieve beperkingen, is dit domein veel te weinig bestudeerd. Er is een grote behoefte aan gestandaardiseerde en gevalideerde cognitieve testen die de klinische moeilijkheden aantonen die worden ervaren door ME-patiënten. Enkele gedane aanbevelingen voor verder onderzoek zijn:
- Psychometrisch gevalideerde cognitieve testen specifiek voor ME. Om deze testen vaker uitgevoerd te laten worden door eerstelijns onderzoekers of artsen, moeten ze gemakkelijk beschikbaar, uitvoerbaar en interpreteerbaar te zijn. Essentiële vragen zijn:
◦ Zijn de cognitieve testen die worden gebruikte bij ME-studies betrouwbaar en valide?
◦ Zijn de gebruikte instrumenten specifiek gevalideerd voor ME en geven ze de juiste classificatie van de ernst van de ziekte weer?
◦ Kunnen deze testen longtidunaal gebruikt worden om ziekte-progressie te bepalen? - Sommige cognitieve beperkingen bij ME zullen alleen zichtbaar of meetbaar zijn na bijvoorbeeld een fysieke of mentale inspanning of ‘stressor’. Er zijn drie implicaties van vertraagde cognitieve beperkingen:
◦ Studies, die de klassieke testen doen, kunnen belangrijke verschillen tussen de patiënten en de controle-groep missen als ze deze stressor niet in ogenschouw nemen.
◦ Longitudinale studieontwerpen (zoals bijvoorbeeld een relatief ‘goede dag’ versus een relatief ‘slechte dag’) dienen te worden gedaan. Deze studieontwerpen dienen gevalideerde taken te gebruiken die ook geschikt zijn om herhaald te worden.
◦ Gestandaardiseerde ‘stressor’ testen dienen te worden gevalideerd en wijdverbreid geadopteerd. Er wordt gewerkt aan het maken van zo’n ‘passieve inspanningstest’ die gemakkelijk kan worden geïmplementeerd door onderzoeksgroepen. - Er is een grote behoefte aan cognitieve testen die op afstand kunnen worden afgenomen. Testen die via internet kunnen worden uitgevoerd zullen de hoeveelheid en de diversiteit sterk doen toenemen, en de aanslag op de deelnemers significant doen verminderen. Het is ook aannemelijk dat testen die thuis worden afgenomen meer representatief zijn voor het dagelijks functioneren. Dit komt omdat de inspanning die het vergt om naar het lab te komen eventueel ook tot PEM zou kunnen leiden en daarmee de cognitieve scores zou kunnen beïnvloeden.
Dysautonomie
Er was consensus dat meer onderzoek naar dysautonomie (verstoringen van het autonome zenustelsel) nodig is. Ondanks dat er veel raakvlakken zijn tussen dysautonomie en ME/CVS is de causaliteit van de relatie niet duidelijk. Het is bijvoorbeeld onbekend of dysautononie een oorzaak of een gevolg is van ME/CVS, of dat een derde factor er een rol bij speelt. Denk daarbij aan Mestcel activatie (MCAS), het Hyper Mobiliteits Syndroom, of een ziekteverwekker. Meer kennis over de sequentie van de ziekte is noodzakelijk om meer effectieve behandelingen te kunnen onderzoeken.
Een van de redenen voor het gebrek aan ‘activiteit’ in dit onderzoeksgebied is dat de paradigma’s en materialen maar bij enkele specialisten beschikbaar zijn. Het wordt daarom aanbevolen om valide metingen van orthostatische intolerantie en autonome zenuwfunctie te ontwikkelen die door een nieuwe en meer algemene onderzoeksgemeenschap kunnen worden gebruikt. De simpelere 10-minuten NASA lean test bijvoorbeeld heeft enkele ME-patiënten met orthostatische intolerantie geïdentificeerd.
Het meeste onderzoek naar dysautonomie werd gedaan naar POTS, hoewel het voorkomen van POTS bij ME-patiënten zeer gevarieerd is. Andere vormen van orthostatische intolerantie zouden moeten worden onderzocht.
Ook dient meer aandacht te worden gegeven aan de balans van de sympathische en parasympathische zenuwsystemen. Dat zou behandelingen die zich richten op het disfunctioneren van de circulatie, hyper- of hypo-hidrose (overmatig of ondermatig zweten), en andere verstoorde autonome processen verbeteren.
Hersen- en Ruggenmergvocht
Het essentiële punt voor wat betreft hersen- en ruggenmergvocht dat het rapport wil maken, is dat analyses eraan veel vaker zouden moeten worden gedaan. Omdat het verzamelen van dit vocht door lumbale punctie zo ingrijpend is voor de patiënt, is opname ervan in biobanken (zoals BioSEND in de Verenigde Staten) zeer belangrijk. Meerdere analyses kunnen dan ook later nog worden uitgevoerd. Het belang van dit vocht is, dat het de enige manier is om bepaalde neuropeptiden als orexyne of hypocretine (evenals melatonine belangrijk voor het slaap/waakritme) of de exacte hoeveelheid lactaat in de hersenen te meten.
Neuroimaging
Er zijn nog weinig neuroimaging studies gedaan bij ME/CVS-patiënten; we hebben het dan over MRI- en PET-scans. Dat kan komen door het feit dat niet alle ziekenhuizen of klinieken scanning-apparatuur hebben. Eenvoudigere en goedkopere methoden zijn daarom wenselijk.
Daarnaast is een diepgravende hersen-analyse alleen mogelijk na hersendonatie. Er wordt opgeroepen om meer te doen met de NeuroBioBank en het Brain Donor Project in de Verenigde Staten.
Een ander punt is dat meer onderzoek nodig is aan het glymfatisch systeem, een systeem wat afvalstoffen, waaronder lactaat, uit de hersenen verwijdert.
Slaap
Een onderzoek uit 2011 van Duffy e.a. Illustreerde een duidelijk verschil in het EEG (Electro Encefalogram) van ME-patiënten en mensen die lijden aan een depressie. Daaruit kan worden geconcludeerd dat het maken van een EEG mogelijkerwijs een biomarker zou kunnen zijn voor ME, met een te verwachten accuratesse van meer dan 90%. Een grote studie zou hiervoor noodzakelijk zijn.
Enkele andere vragen zouden ook via EEG’s kunnen worden beantwoord, zoals:
de relatie tussen abnormale slaap en abnormale uitputting;
de verandering van hersenactiviteit en de ernst van de ziekte;
is de kwaliteit van slaap een gevolg of een oorzaak van veranderingen in de gradatie van de ziekte?
hoe verandert slaap tijdens PEM crashes?
Hoe beïnvloeden ME-behandelingen de slaapkwaliteit?
Twee medicaties werden genoemd voor mogelijke behandelingen, sodium oxybate, en histamine H3 receptor antagonist. Deze medicijnen worden gebruikt bij narcolepsie, maar zijn nog niet uitgebreid onderzocht bij ME/CVS.
Perifere Zenuwstelsel
Mogelijkerwijs 90% van de patiënten met dysautonomie heeft ook smallevezel-neuropathie, waardoor de conclusie wordt getrokken dat er naast orthostatische intolerantie vaker naar smallevezel-neuropathie dient te worden gekeken bij ME-patiënten, ook als er door de patiënt niet duidelijke klachten worden aangegeven zoals brandende en pijnlijke vingers.
Er moet ook meer onderzoek worden gedaan naar de oorzaak van deze condities, en of er een verband is met eventueel een virusinfectie of een autoimmuunrespons. We dienen de onstekingsreflex van het lichaam beter te begrijpen en de invloed daarvan op het (autonome) zenuwstelsel.
Bron informatie: Report of the ME/CFS Research Roadmap Working Group of Council May 15, 2025
zie ook de post op fb
mecentraal.wordpress.com 