Themalezing door David Systrom tijdens de 15e (virtuele) IACFS/ME-conferentie van 27 tot en met 30 juli 2022
Van David Systrom publiceerden we hier al vaker artikelen. Hij is longarts en intensivist In het Brigham and Woman’s ziekenhuis in Boston. Hij werkt al 35 jaar aan de Harvardfaculteit en kreeg daar geld van de NIH, AHA, het Ministerie van Defensie, Dysautonomia International en het OMF om verschillende vormen van inspanningsintolerantie te onderzoeken.
De laatste vijf jaar deed hij dit met behulp van de hart/longfietstest (CPET). Hij keek naar de onderliggende mechanismes van uitputting, kortademigheid en orthostatische intolerantie bij ME en long COVID en denkt dat er veel overeenkomsten zijn, vooral neuro-vasculaire ontregeling en daarmee verband houdende hyperventilatie tijdens inspanning. Hij is hoofdonderzoeker bij een langdurig onderzoek van 8 miljoen dollar naar mitochondriale disfunctie in de skeletspieren en heeft net het eerste gerandomiseerde onderzoek met pyridostigmine (Mestinon) gedaan, beide bij ME.
Systrom besprak zijn werk, gaf vroege inkijkjes in zijn recente werk en gaf inzichten op allerlei gebied. Hij zei dat de CPET – een test die maar 5 minuten duurt – ontwikkeld is om inspanningsintolerantie in kaart te brengen bij hart- en longziekten. Zeven jaar geleden ging hij zich op ME richten toen hij de 10% patiënten van wie de inspanningsintolerantie niet verklaard kon worden door hart- of longproblemen nader ging bestuderen. ME-patiënten vertonen maar een bescheiden vermindering in piek VO2 (het maximale zuurstofverbruik – lees energieproductie – op elk willekeurig moment tijdens de inspanning). Daardoor denken sommige artsen dat ze gedeconditioneerd zijn waardoor ze oefeningen aanraden. Systroms onderzoeken laten zien hoe fout dat idee (dat ook bij long COVID opduikt) is.
Het kernprobleem – preload failure (PLF)
Dit komt voor bij ongeveer 90% van de ME-patiënten die Systrom onderzocht. Van de ongeveer 1500 CPETs van patiënten met PLF (en geen hart- of longproblemen) waar Systrom gegevens van heeft, voldoet 72% aan ME-criteria. Hij kan een paar ME-patiënten ‘missen’ omdat er ook kunnen zijn die geen PLF hebben. PLF is een wat vreemde term voor het falen van de vaten om voldoende bloed terug te sturen naar het hart om de pomp voor te bereiden op het doorpompen ervan naar de rest van het lichaam. PLF veroorzaakt een verminderde bloedstroom uit het hart, waardoor er te weinig bloed is om inspanningen te leveren.
Systrom beschreef kort de twee typen PLF die bij ME voorkomen: te veel en te weinig bloed.
Te weinig bloed – dit betreft volgens het OMF simpelweg te weinig bloed naar het hart – waarschijnlijk omdat de vaten die het bloed naar het hart moeten terugsturen te weinig samentrekken tijdens inspanning om het bloed terug te kunnen sturen naar het hart (inspanning zou dit samentrekken moeten opwekken). Dit is heel belangrijk, omdat altijd 60 tot 70% van ons bloed in de vaten zit.
Van Mestinon wordt gedacht dat dit kan helpen door acetylcholine- en noradrenalineniveaus te verhogen, waardoor de vaten samentrekken op de plaats waar de inspanning plaatsvindt, zodat er meer bloed naar het hart gaat en het hart vult. Hoewel het verhogen van het bloedvolume mensen met een te lage bloedstroom kan helpen, is de te lage bloedstroom duidelijk niet de enige oorzaak van PLF.
Te veel bloed – ME-patiënten met PLF met te veel bloed vertonen abnormaal hoge zuurstofniveaus in het bloed in hun vaten. Omdat bloed uit de (slag)aders eerst naar de spieren gaat waar de zuurstof wordt verbruikt en het vervolgens naar de bloedstroom in de vaten gaat, moet er veel minder zuurstof in de vaten zitten. Maar bij deze ME-patiënten met te veel bloed is dat niet zo. Dat komt waarschijnlijk door een zijspoor dat zuurstofrijk bloed naar de vaten leidt voordat het de spieren bereikt. Maar het kan ook zo zijn dat het bloed de spieren wel bereikt, maar dat een mitochondriaal probleem voorkomt dat de zuurstof verbruikt kan worden.
Omdat het erop lijkt dat er iets mis is met de bloedvaten van tenminste sommige van deze patiënten, zouden medicijnen die het samentrekken van de vaten kunnen verbeteren (zoals Midrodine en Mestinon) kunnen helpen.
Mitochondriale disfunctie
In een subgroep van ME-patiënten is het gebrek aan energie simpelweg te wijten aan het onvermogen om zuurstof uit het bloed te halen. Systrom stelt dat zij veel lijken op mensen met mitochondriale myopathie; een ziekte van de mitochondriën. Het onvermogen om zuurstof te genereren is daarvan het hoofdkenmerk. Uit spierbiopten van 12 van die ME-patiënten bleek dat ze op één na een gebrekkige citroenzuurcyclus hadden. Het farmaceutische bedrijf Astellas vond dat overtuigend genoeg om een onderzoek naar een geneesmiddel voor de mitochondriën te financieren. Dat onderzoek is bijna afgerond.
Kleine zenuwvezel neuropathie (SFN)
Huidbiopten hebben verminderde dichtheid van kleine zenuwvezels aangetoond, zowel bij 45% van de ME- als de FM-, POTS- en long COVID-patiënten.
(Dat suggereert dat een zelfde proces bij alle vier de ziektes de kleine zenuwvezels laat afsterven. We weten niet wat dit voor proces is, maar een recent klein long COVID onderzoek door Anne Oaklander en Avindra Nath (https://bit.ly/3Ca0Hjr) gaf wel een interessante aanwijzing. Ze ontdekten dat ‘voortdurende, vaak invaliderende SFN na SARS-CoV-2 heel algemeen was’ en dat het al vroeg begon – binnen de eerste maand na het krijgen van COVID.
Dan is er ook nog het fascinerende FM-onderzoek dat suggereert dat natural killercellen – die nooit enige indruk maakten op FM-onderzoekers – maar nu mogelijk wel – bij FM de kleine zenuwvezels doden.
De ontdekking van die kleine zenuwvezels bij FM deed er jaren over om bij ME terecht te komen, maar de long COVID-onderzoekers pikten het wel snel op en het is al door drie onderzoeken bevestigd. Dat is mogelijk goed nieuws voor iedereen die een antwoord wil op de mysterieuze kleine zenuwvezelproblemen bij al deze ziektes.)
Maar toen volgde een grote teleurstelling – omdat beschadigde kleine zenuwvezels verantwoordelijk kunnen zijn voor het wegleiden van het bloed van de spieren en ook voor andere problemen, was de mogelijkheid om deze ziektes te verklaren groot. Maar bij het volgende onderzoek van Systrom bleek dat minder kleine zenuwvezels niet kon verklaren wat bij de CPETs werd gevonden.
Toch is niet alles verloren. Novaks onderzoeken van zweetzenuwen die dieper liggen hebben de prevalentie van SFN aanzienlijk (tot ongeveer 60%) verhoogd en het kan zijn dat het meten van zenuwdichtheid niet het alles verklarende onderzoek is dat we hoopten. Het kan ook juist gaan om de zenuwen die er nog wèl zijn.
Systrom zei dat bij FM zijsporen die het bloed van de aderen naar de vaten leiden zijn gevonden die, interessant, genoeg voldoende uitgescheiden CGRP hebben – de vasculaire factor die de pijn bij migraine veroorzaakt. Hij zei dat hij gefascineerd was door het aantal keren dat hem was verteld dat patiënten onder de douche gaan en dat hun voeten dan paars worden. Hij gelooft dat die reactie waarschijnlijk te wijten is aan het slecht functioneren van de resterende kleine zenuwvezels.
Op het spoor van TRAIL
Vervolgens gaf Systrom wat nieuwe, vers-van-de-pers ongepubliceerde gegevens – precies waar je naar uitkijkt bij conferenties. Het was geen verassing om te zien dat hij – die van CPETs naar SFN en een mitochondriënonderzoek ging – uitbreidde naar nieuwe gebieden. Hij vertelde dat hij in 2019 een intramurale NIH-groep had ontmoet die erg geïnteresseerd was in iets dat TRAIL heet, ook wel TNF-gerelateerde celdood.
(TRAIL doodt beschadigde cellen. Eerst dacht men dat het alleen om kankercellen ging, maar TRAIL valt ook door amyloid (een giftig eiwit – ME Centraal) geteisterde zenuwcellen aan. Bij enkele onderzoeken is verhoogd amyloid gevonden bij ME. Er is een begin van bewijs dat suggereert dat TRAIL de kleine zenuwvezels doodt. Als dat zo blijkt te zijn, kan de oorzaak van SFN gevonden zijn. Gezien al het onderzoek naar TRAIL op kankergebied is dat niet verkeerd.
Er volgt bij ME een ontstekingsbevorderende reactie op inspanning
Dat dachten wij allemaal al…… Een onderzoek naar cytokines na een piek-inspanning onthulde welke ontstekingsbevorderende cytokines dan toenemen bij ME. Die ontdekking past heel goed bij de rapportages van dr. Klimas van een ontstekingsgolf bij ME-patiënten die er niet is bij gezonde controles en die mogelijk de missing link kan zijn voor PEM. Want een ontstekingsgolf kan allerlei cellen beschadigen en ook de mitochondriën. Het zet ook een potentiële schijnwerper op de verlaagde antioxidantenniveaus die bij ME worden aangetroffen, want die zouden oxidatieve stress en ontsteking op een afstand moeten houden. Systrom suggereerde dat de door inspanning opgewekte ontstekingsactivatie bij ME de kleine zenuwvezels een slag kan toebrengen.
Long COVID (oftewel ME)
Bij long COVID was de systemische zuurstofextractie bijna gehalveerd. Systrom stelde dat het voor iedereen op ME lijkt; het is beangstigend gelijk, zo niet identiek.
Net zoals bij ME is er een ademhalingsgebrek gevonden dat er op wees dat longCovid-patiënten meer lucht verplaatsen dan nodig om koolstofdioxide (CO2) kwijt te raken. Dat kan een paar oorzaken hebben, maar bij long COVID (en ME) komt het helemaal door hyperventilatie. Waarom dat zo is begrijpen we niet, maar in zijn long COVID-artikel stelt Systrom dat er in de spieren iets gebeurt dat lijkt op wat gebeurt bij hartfalen.
Novak ontdekte dat, hoewel er bij een kanteltafeltest zowel bij POTS als long COVID hyperventilatie is, te weinig koolstofdioxide alleen een belangrijke rol speelde bij het verminderen van de hersenbloedstroom bij POTS en niet bij long COVID – dit suggereert dat gelijke symptomen op verschillende manieren veroorzaakt worden.
Behandeling
Hier verwees Systrom naar het recent gepubliceerde succesvolle, snelle Mestinononderzoek.
Hij vermeldde ook dat het 8 miljoen dollar kostende onderzoek naar een verbeteraar voor de mitochondriën bijna klaar is.
Vragen en antwoorden
Deze leidden tot enkele van Systroms meest interessante reacties.
Zuurstoftherapie – Zou zuurstoftherapie kunnen helpen bij ME? Als er geen zuurstof door komt bij sommige ME-patiënten, zou zuurstoftherapie kunnen helpen? Systrom antwoordde dat hij in zijn kliniek ME-patiënten had gehad die hem vertelden dat ze verbeterd waren door zuurstoftherapie. Hij stelde dat hij er niets van wist, maar kon zich voorstellen hoe het kan werken. Hij noemde ook een ander nieuw project – het onderzoek naar defecte rode bloedcellen bij ME.
Defecte rode bloedcellen – Er is veel interesse in klonteren en bloedvatproblemen bij long COVID, maar het probleem van de defecte rode bloedcel komt rechtstreeks bij ME vandaan. Systrom verwees naar onderzoek van het OMF en een aankomend onderzoek van het Karolinska Instituut in Zweden terwijl hij zei dat rode bloedcellen bij ME te groot en niet flexibel genoeg zijn. Hij kon zich voorstellen dat verbeterde zuurstofniveaus positief konden zijn voor de interactie tussen rode bloedcellen en de bekleding van de bloedvaten.
Het Warburg effect – Er volgde een vraag over het interessante Warburg effect, waar zelfs in de aanwezigheid van overvloedige zuurstof, kankercellen ervoor kiezen energie te genereren zonder zuurstof. Zou zo’n effect ook de CPET kunnen veroorzaken? Het antwoord was dat het Warburg effect er ‘mogelijk heel veel mee te maken had’, samen met de opmerking dat het ook in verband wordt gebracht met hyperventilatie – en dat het ongeveer is wat je bij inspanning bij ME kan verwachten.
Het meten van preload zonder een CPET – Dit soort testen zijn duur en nogal belastend. Systrom zei dat het bedenken van een betrouwbare, gevoelige en specifieke test die het artsen mogelijk zou maken de preload failure bij patiënten vast te stellen zonder buisjes in te hoeven brengen en zonder maximale inspanning te hoeven leveren, de heilige graal zou zijn en het mogelijk zou maken veel grotere onderzoeken en trials te doen.
Omdat de meeste POTS-patiënten preloadproblemen hebben is een positieve kanteltafeltest of NASA-leantest de beste indicatie van PLF (maar vooral die kanteltafeltest kan óók belastend zijn – ME Centraal). Systrom zei dat ook al heel lang gekeken wordt naar ‘omic’ resultaten – of het nu gaat om proteomics, metabolomics or transcriptomics – die als vervanger voor de CPET kunnen dienen. Dat zou een grote winst opleveren voor de ME- en long COVID-gemeenschap.
Effecten van CPETs – Ze zijn invasief en ze zijn maximaal – je moet trappen tot je finaal bent uitgeput – dus het lijkt logisch te vragen of het langdurige schade veroorzaakt bij mensen met kapotte zuurstof energieproductiesystemen. Het antwoord was een nogal definitief ‘nee’. Systrom zei dat hij duizenden van die CPETS heeft laten doen door ME-patiënten en 50 door long COVID-patiënten. Hij volgt ze via hun patiëntendossier en kan op de vingers van één hand tellen hoeveel er ernstige gevolgen hebben opgelopen.
Hij merkte nog op dat de test niet lang duurt – meestal net 5 minuten – en rustig begint, heftiger oplopend naar het einde. De patiënten krijgen vaak intraveneus vocht toegediend na afloop.
Goed uitgevoerde graded exercise – Systrom gebruikt ook een graded exercise programma, maar er zit dan wel een addertje onder het gras. Het begint alleen als de patiënt al verbeterd is – meestal door medicatie voor POTS als Mestinon. Als de patiënt verbetert – en dat duurt maanden met Mestinon – begint een rustig achteroverliggend oefenprogramma waarbij benadrukt wordt dat de patiënt nooit mag crashen. Systrom zegt dat het goed kan werken.
Systrom eindigde met een hoopvolle opmerking: hij ziet niemand met ME als permanent ziek….iedereen is behandelbaar. Hij kreeg 800 miljoen dollar van het OMF om zijn werk uit te breiden.
Bron: Health Rising
vertaling en bewerking: ME Centraal
foto: Pixabay
zie ook de post op fb
mecentraal.wordpress.com 
Pingback: IACFSME conference videos & reports 2022 | WAMES (Working for ME in Wales)
Pingback: Het slepende ME-mysterie van de verdwijnende vingerafdrukken