De Routekaart draait om suggesties voor toekomstig veelbelovend onderzoek in kaart te brengen. Deze zijn op 15 mei jongstleden gepresenteerd aan de adviescommissie van de NINDS, de National Institute Neurological Disorders and Stroke, een onderdeel van de Amerikaanse National Institute of Health (NIH). Deze commissie of adviesraad besluit over de financiering van onderzoekscentra die zich kunnen richten op het ontwikkelen van diepgaande kennis over ME, en dan specifiek op het ontwikkelen van ontbrekende kennis in gebieden die veelbelovend zijn.
Er zijn enkele overkoepelende vragen rondom metabole factoren die het begin, de gevoeligheid en de ernst van ME beïnvloeden. Kan begrip van deze factoren de weg banen voor innovatieve behandelingen of preventieve strategieën?
Aanbevelingen
Toekomstige onderzoeken op het gebied van metabolomica dienen nauwkeurig gepland te worden, zodat er genoeg statistisch bewijs kan worden gevonden in de analyses.
Ook vanwege de complexiteit van alle variabelen zoals dieet, medicatie of individuele biochemische compositie.
Als daaraan wordt voldaan, kunnen grote analytische studies aanknopingspunten opleveren voor nieuwe inzichten en (behandelings)instrumenten.
Onderzoek naar metabolisme bij ME/CVS-patiënten is veelbelovend.
De onderzoeksprioriteiten liggen bij een collaboratieve, multi-disciplinaire benadering met een focus op de wisselwerking van metabolisme en immunologie.
Cruciale onderdelen daarbij zijn het onderzoek naar subgroepen van immuuncellen en het testen van medicijnen die het metabolisme beïnvloeden.
Technologieën als Raman-spectroscopie en AI-diagnostiek laten zien dat er grote potentie ligt binnen dit onderzoeksgebied. Net als onderzoek naar microbieel metabolisme.
De aanbevelingen voor klinische onderzoeken benadrukken het gebruik van databanken en de expliciete erkenning van de grote variatie binnen metabolisme als onderzoeksterrein.
Achtergrond
Waar ‘metabolisme’ een term is om alle vertering en omzetting van voedingsstoffen uit te drukken is ‘metabolomica’ een verzamelnaam van alle biochemische stoffen die worden geproduceerd tijdens de biochemische reacties die in het lichaam plaats vinden.
Deze stoffen, of metabolieten, kunnen worden gemeten in biologische vloeistoffen, cellen of weefsels. De grootschalige verzameling van deze metabolieten kan een ‘signature’ of ‘handtekening’ opleveren van de ziekte. Metabolomica ligt namelijk dichter op het fenotype van de ziekte dan andere grootschalige ‘omica’-benaderingen als ‘genomica’ (genen poolen) of ‘proteomica’ (eiwit verzamelingen). In tegenstelling tot ‘genomica’ die vooral de overgeërfde menselijke genoomveranderingen onderzoekt, geeft metabolomica een ‘real-time’ perspectief op de bestaande cellulaire situatie als resultante van de interacties van genen met de ziekte-triggers.
Meerdere biologische materialen, zoals bloedplasma, serum, urine, of bloedcellen, zijn geanalyseerd om veranderingen in de metabolieten te vinden bij ME-patiënten. ME wordt geassocieerd met verstoringen van het energie-metabolisme, aminozuurgebruik, en veranderingen van het vet-metabolisme. Bijvoorbeeld:
- Germain en anderen hebben drie onderzoeken gedaan waaruit zou blijken dat de vetstofwisseling, de steroïde-stofwisseling en het redox-metabolisme zou zijn verslechterd bij ME-patiënten.
- Nagy-Szakal en anderen bevestigden afwijkingen in de vetstofwisseling.
- Hoel en anderen creëerden een kaart van metabole fenotypen van ME-patiënten waaruit ook zou blijken dat het vetmetabolisme is verstoord. Er zouden ook metabole aanpassingen plaats vinden als gevolg van zuurstofgebrek op celniveau na inspanning.
- De studies van Che en anderen wezen op een verslechtering van zowel de vetstofwisseling als de citroenzuurcyclus, de cyclus waarbij energie in de vorm van ATP wordt vastgelegd.
Terwijl deze bevindingen correleren met de symptomen van ME, is er nog geen reproduceerbare lijst van specifieke ziekte-gerelateerde metabolieten. De variabiliteit van zowel de patiëntenpopulatie als de onderzoeken zelf kan daar debet aan zijn.
Het definiëren van standaarden zou daarbij helpen, zoals bijvoorbeeld een standaard voor het induceren van PEM waardoor metabolieten voor en na de PEM kunnen worden bepaald. Grote onderzoekspopulaties zijn daar ook belangrijk voor. Een goed voorbeeld is een onderzoek van Germain en anderen. Significante verschillen in metabolieten na een geïnduceerde PEM werden waargenomen tussen ME-patiënten en gezonde controles, maar ook tussen mannen en vrouwen.
Dit gaf bewijs aan van verstoringen van vet- en energiemetabolisme in de context van PEM.
De rol van het metabolisme van glutamaat, een neurotransmitter, is hierbij een centraal thema.
Een andere interessante bevinding is, dat na inspanning de metabolieten van mensen die veel zitten meer veranderden dan van ME-patiënten. Omdat urine makkelijk te verkrijgen is, zou met dit gegeven meer gedaan moeten worden.
De meest recente studie van Germain e.a. geeft aan dat het butyraat-metabolisme is verstoord. Butyraat speelt een belangrijke rol bij de energiehuishouding. Het komt ook overeen met de ontdekking dat butyraat-producerende bacterieën, zoals Faecalibacterium prauszintzii en Eubacterium rectale, in lagere concentraties worden gevonden bij ME-patiënten.
Het integreren van microbioom-onderzoek met metabolomica wordt naar aanleiding van dit soort bevindingen belangrijk.
Samenvatting van het webinar
De doelstellingen van het webinar waren om:
- een duidelijk begrip te krijgen van de impact van het metabolisme op ME-patiënten.
- inzicht te krijgen in de huidige staat van de wetenschap, beperkingen van de behandelingen, onderzoekslacunes, en behoeften van de ziekte ME.
- aanbevelingen formuleren om klinisch onderzoek van ME te versterken.
De wisselwerking tussen metabolisme en immunologie
Li Shuzao benadrukte het belang van een integratie van metabole en immunologische data in combinatie met ME-cohorten. Hij illustreerde de zoektocht naar de ‘moleculaire handtekeningen‘ van ME, oftewel een representatie van de complexe interacties tussen variabele concentraties metabolen, de relaties met immunologische gegevens, en het effect daarvan op verschillende groepen of ‘fenotypen’ van ME-patiënten. Vergeet ook medicatie in deze relatie niet. Enorme, dynamische, data-analyses zouden bij deze zoektocht kunnen helpen.
De consequenties van een veranderd metabolisme
Omdat verschillende immuunceltypen anders reageren, propageerde Jessica Maya de analyse van individuele immuuncellen en het belang daarvan. Relevant daarbij is een analyse voor en na een immuuntrigger. Er zijn aanwijzingen dat de T-cellen minder effectief hun werk kunnen doen bij ME-patiënten (door T-cel uitputting). Het begrip van de moleculaire basis van de werking van immuuncellen kan onder andere worden verkregen door ‘single cell transcriptomics’, de analyse van de manier waarop DNA-informatie wordt omgezet in RNA en eiwitten.
Discussies ontstonden rond:
- het over-vereenvoudigen van het metabolisme van immuuncellen;
- het verkrijgen van beter begrip van de variabiliteit en uniciteit van de verschillende typen immuuncellen;
- de noodzaak om het verschil in metabolisme in verschillende weefsels mee te nemen in de analyse, waarbij werd benadrukt dat immuuncellen in weefsels heel anders kunnen zijn dan in bijvoorbeeld bloed (dat meestal wordt gebruikt om immuuncellen te bepalen);
- De waarde van in vitro-studies in vergelijking tot de in vivo realiteit en hoe daar mee om dient te worden gegaan;
- De technische uitdagingen bij de cel-analyse, omdat bijvoorbeeld is gebleken dat de levensvatbaarheid van cellen verminderd is bij ME-patiënten, vergeleken met gezonde controles.
Raman-analyse op individuele cellen
De Raman-techniek die werd gebruikt door Xu Jiabao om de actuele ‘populatie’ of ‘vingerafdruk” van macromoleculen in PBMC-immuuncellen te bepalen, leverde veel discussies op. De studie suggereerde dat het aminozuur fenylalanine een mogelijke biomarker kan zijn voor ME, omdat de lichtspectra rond dat aminozuur verhoogd zijn bij ME-patiënten in vergelijking tot gezonde controles. Natuurlijk is meer onderzoek nodig, en dan specifiek op enkele typen T-cellen, zoals de CD4 en CD8-cellen. Consensus werd gevonden rond de samenvoeging van immuunprofilering met cellulaire analyse om specifieke ME-mechanismen te ontdekken en daar behandelingen op te ontwikkelen.
Zou het, Om voor onderzoek sneller over grotere hoeveelheden ‘zieke’ ME-cellen te beschikken, mogelijk zijn om stamcellen te ontwikkelen van ME-immuuncellen, zo vroeg de groep zich af? Het risico van deze benadering is dat het creëren van de stamcellen uit bijvoorbeeld PBMC’s van ME-patiënten de cel al kan veranderen en daardoor niet of minder relevant kan zijn. Een alternatief is het ontwikkelen van cellulaire ‘phenomics’ van ME, oftewel het definiëren van de cellulaire eigenschappen van een ‘zieke’ cel.
Rekenkundige perspectieven
Volgens Xiao Wenzhong bieden de revolutionaire ontwikkelingen in ‘machine learning‘ en kunstmatige intelligentie veel mogelijkheden voor de bewerkingen van complexe datasets, waardoor metabolische patronen zouden kunnen worden ontsloten. Daarvoor zijn wel meer reproduceerbare metabolische resultaten nodig uit bloedmonsters, maar ook uit cruciale weefsels als spieren of het centrale zenuwstelsel.
Microbieel metabolisme
Om de invloed van het microbioom op ME te kunnen bepalen, leverde de presentatie van Brent Williams over het transplanteren van een gezond microbioom bij ME-patiënten veel discussie op, zoals die ook door het team van Simon Carding in het Verenigd Koninkrijk wordt uitgevoerd. De hoop en verwachting is, dat dit hun ziekte kan verlichten. De discussie omtrent dit onderwerp voltrok zich onder andere rond aspecten als:
- de ‘diversiteit’ van de onderzoekspopulatie;
- het gebrek aan gepubliceerde onderzoeksresultaten;
- het gebruik van muismodellen voor mensen;
- het traceren van metabolieten in ontlasting met behulp van C13-gelabelde voedingsstoffen;
- een voorbeeld uit onderzoek naar epilepsie, waarbij microbioom-transplantatie epileptische aanvallen kon verminderen.
Metabole karakterisering van biovloeistoffen
Het selecteren van relevante controle-groepen bij studies van ME-patiënten is essentieel, volgens Christopher Armstrong. Zoek bijvoorbeeld een controle-groep die veelal sedentair is om de effecten van inspanning op immuunfunctie uit te kunnen schakelen. Daarvoor zijn gedegen vragenlijsten nodig. Terwijl deconditionering een belangrijke variabele is die moet worden meegenomen, zijn er duidelijke biologische verschillen door de ziekte, ongeacht de inspanningsniveau’s.
Het gebruik van medicatie door ME-patiënten is, binnen onderzoek, een complicerende factor, maar niet een die makkelijk kan worden weggenomen, evenals dieetaspecten. Om dat te ondervangen, wordt voorgesteld om een gestandaardiseerde glucose-tolerantie test te ontwikkelen en meer nadruk te leggen op longitudinale studies waarbij patiënten over een langere periode worden gevolgd.
Bron informatie: Report of the ME/CFS Research Roadmap Working Group of Council, May 15, 2025Vertaling en bewerking: ME Centraal
zie ook de post op fb
zie ook de Aanbevelingen aangaande het zenuwstelsel en het immuunsysteem.
Lees alle informatie over dit onderwerp hier
mecentraal.wordpress.com 