De Routekaart draait om suggesties voor toekomstig veelbelovend onderzoek in kaart te brengen. Deze zijn op 15 mei jongstleden gepresenteerd aan de adviescommissie van de NINDS, de National Institute Neurological Disorders and Stroke, een onderdeel van de Amerikaanse National Institute of Health (NIH). Deze commissie of adviesraad besluit over de financiering van onderzoekscentra die zich kunnen richten op het ontwikkelen van diepgaande kennis over ME, en dan specifiek op het ontwikkelen van ontbrekende kennis in gebieden die veelbelovend zijn.
Het immuunsysteem wordt meer en meer erkend als zijnde een essentieel onderdeel van de pathologie van ME. Vandaar dat een van de acht kernwerkgroepen onder leiding van Derya Unutmaz zich daarop wierp, en uiteindelijk met de volgende aanbevelingen kwam.
Aanbevelingen
1. Het betrekken van mensen met ervaring met ME/CVS is essentieel, zowel als deelnemers als in rollen van leiderschap. Dit om meerdere aspecten te kunnen beïnvloeden, zoals het ontwerp van onderzoeken, het recruteren van patiënt-deelnemers, en de communicatie met de patiëntengemeenschap. Het concept van ‘citizen scientists’, mensen die zowel directe ervaring hebben als wetenschappelijke ervaring, werd benadrukt.
2. Het doen van effectieve klinische onderzoeken, waarbij kan worden gestart met kleine ‘verkenners’-onderzoeken, die kunnen worden uitgebreid als ze veelbelovend zijn.
3. NeuroNEXT werd genoemd als model voor samenwerking tussen academia, (privé)fondsen en industrie.
4. Er werden vragen gesteld bij enkele fundamentele diagnostische technieken, zoals het meten van zenuwontstekingen of de noodzaak tot standaardisering van de productie van stamcellen.
5. Het belang van fundamentele studies werd benadrukt, zoals bijvoorbeeld die op butyraat-producerende bacteriën, om het potentieel ervan beter te kunnen beoordelen.
Afwijkingen in het immuunsysteem bij ME
Zoals gezegd wordt het immuunsysteem meer en meer erkend als een essentieel onderdeel van de pathologie. Meerdere afwijkingen die zijn gevonden bij ME-patiënten zijn daar aanwijzingen voor, zoals:
• (Lichte) Chronische Ontstekingen
• Moleculaire mimicry en autoimmuniteit
• Disfuntionerende immuuncellen
• Infectiegerelateerd begin
• neuroimmuun interacties
• de rol van het microbioom bij immuunontregeling
Laten we elke aanwijzing kort doornemen.
(Lichte) Chronische Ontstekingen
Uitgebreid onderzoek geeft aan dat de cytokines (eiwitten die worden uitgescheiden door de immuuncellen) en (lichte) chronische ontstekingen een rol spelen in de pathogenese van ME/CVS. Montoya en collegae identificeerden bijvoorbeeld een ‘handtekening’ van cytokines die geassocieerd kon worden met de ernst van de ziekte. Ook correlaties tussen verschillende cytokines in bloedplasma zijn gevonden. Maar om cytokines als echte biomarkers te kunnen gebruiken, is het nog te vroeg. De resultaten zijn nog niet duidelijk genoeg en meer onderzoek is nodig. Het is belangrijk om het oorzakelijke verband te kunnen leggen tussen cytokine-concentraties, chronische ontstekingen en de klinische symptomen van ME.
Moleculaire nabootsing en het verband met autoimmuniteit
Er zijn aanwijzingen dat bepaalde pathogenen een immuunrespons veroorzaken die vergelijkbaar is (mimicry) met de responsen als gevolg van aangetast lichaamsweefsel. De autoimmuunreactie die daar op volgt, kan chronische symptomen veroorzaken. Helaas is dit niet altijd steevast het geval. Daardoor is meer onderzoek nodig naar de relatie tussen auto-immuniteit, ME en de onderliggende mechanismen.
Disfunctionerende Immuuncellen
In onderzoek worden er afwijkingen gevonden in verschillende immuuncellen, waaronder Natural Killer (NK-) cellen, T-cellen en B-cellen. De verminderde activiteit van Natural Killer-cellen, cellen die belangrijk zijn voor de uitschakeling van lichaamsvreemde elementen, is uitgebreid gedocumenteerd. Er is ook correlatie waargenomen van deze verminderde NK-cel activiteit met de ernst van ME. Het disfunctioneren van T-cellen en B-cellen, belangrijke afweercellen van ons verworven immuunsysteem, is ook vaak bij ME-patiënten waargenomen.
Hieruit blijkt dat er complexe relaties bestaan tussen het immuunsysteem en Myalgische Encephalomyelitis, en tevens dat de onderliggende immunologische mechanismen uitgebreid moeten worden onderzocht.
Infectiegerelateerd begin
Meerdere studies leggen een link tussen een initiële infectie en de ontwikkeling van ME bij patiënten. Dat kan gaan om infecties met het parvovirus, of met enterovirussen. Sommige studies positioneren post-infectieuze ME als een ontstekingsziekte die wordt ‘getriggerd’ door een infectieuze ziekteverwekker. Daardoor ontstaat een abnormale immuunrespons die chronisch blijft, ook nadat de oorspronkelijke infectie is verdwenen. Anderen geven aan dat het begin van ME een infectieuze trigger is die kan leiden tot een immuunrespons tegen auto-antigenen die betrokken zijn bij de productie van aerobische energie en hormoonreceptoren. Hierdoor zouden PEM en ME kunnen ontstaan.
Niet alle mensen met ME hebben een duidelijk aanwijsbaar infectieus begin van de ziekte. Een van de verklaringen zou kunnen zijn dat asymptomatische infecties tot ME kunnen leiden. Andere onderzoekers geven aan dat naast infecties meerdere potentiële triggers ME kunnen veroorzaken.
Het kan inderdaad niet worden uitgesloten dat het cumulatieve effect van verschillende infecties of van herhaalde infecties tot ME zou kunnen leiden. Dat zou kunnen komen door een langdurige activering van het immuunsysteem, of het bestaan van persistente virusreservoirs, en/of de vorming van veranderingen in de epigenetica van de patiënt, waardoor de heterogeniteit eventueel kan worden verklaard. Deze theorie benadrukt het complexe karakter van de verschillende ziekteverwekkers, gevoeligheidsfactoren van de patiënt, en het effect op zowel de immuun- als de fysiologische systemen bij de ontwikkeling van ME.
Neuro-Immuun interacties
Het immuun- en het zenuwsysteem zijn nauw verbonden, waardoor bijvoorbeeld neurologische symptomen als pijn kunnen worden beïnvloed. Een voorbeeld hiervan is het feit dat chronische activering van het immuunsysteem het neuro-hormonale systeem kan ontregelen, waardoor hormonen en neurotransmitters kunnen worden uitgescheiden. Dit zou de neurologische en cognitieve symptomen van ME-patiënten kunnen verklaren. De exacte mechanismen in deze, mogelijk causale, relaties dienen verder onderzocht te worden.
De rol van het microbioom
Meerdere studies hebben de invloed van het microbioom van de ingewanden op het immuunsysteem van ME-patiënten onderzocht. Daarbij wordt een mogelijke relatie gevonden tussen chronische infecties, een onbalans (dysbiose) van het microbioom en de ontwikkeling van ME.
Samenvatting van de besproken subspecialismen
Zoals bij elk webinar werden ook bij die over het Immuunsysteem meerdere specialisten uitgenodigd voor een bespreking van hun subspecialisme. Voor de uitgebreide besprekingen, zie de aparte artikelen. In het rapport wordt kort stilgestaan bij de belangrijkste conclusies en voorstellen van elk subspecialisme.
Klinische Immunologie
Nancy Klimas besprak op welke wijze ME kan worden onderzocht zodat het meerdere facetten tegelijk kan bestrijken. De belangrijkste doelen hierbij zijn het identificeren en karakteriseren van diagnostische immunologische ‘markers’ en biochemische tussenproducten om gerichte behandelingen van ME-patiënten te kunnen uitvoeren.
Aspecten die werden benoemd waren:
De verhoging van de kwaliteit van de gepubliceerde data en het valideren van de bevindingen van kleinere cohorten.
Het bouwen van betrouwbare biobanken.
Het opzetten van netwerken om data te delen.
Het ontwikkelen van mechanismen voor fondsen voor ME-onderzoekers.
Het meenemen van diversiteit in de patiëntenpopulatie, zoals etniciteit, geslacht, leeftijd, andere ziektebeelden (comorbiditeit), zodat de bevindingen representatief zijn.
Autoimmuniteit
Carmen Scheibenbogen gaf het potentieel aan van immuun-adsorptie, waarbij specifieke anti-lichamen uit het bloed worden verwijderd om auto-immuniteit tegen te gaan. De uitdaging hierbij is de zoektocht naar de specifieke relevante auto-antilichamen.
Enkele suggesties die uit de discussies voort kwamen:
Omdat kennis van de auto-antilichamen nog beperkt is, is het standaardiseren en valideren van de proeven en testen zeer belangrijk om snel(ler) voortgang te boeken.
Om de risico’s in de klinische praktijk te verminderen, kunnen onderzoekers kijken naar mogelijkheden om de auto-antilichamen niet volledig te verwijderen maar de hoeveelheden te verminderen.
Om gemeenschappelijk voortgang te boeken en samen te leren, is er een enorme behoefte aan betere coördinatie tussen verschillende internationale onderzoekscentra. Vele onderzoekers gebruiken al platformen als clinicaltrials.org om bestaande studies te volgen. Een voorbeeld van het belang van samenwerken is dat het aantal onderzoeken naar antivirale middelen bij ME veel kleiner is dan die bij Long Covid.
Immuunceltypen
Maureen Hanson benadrukte het belang van het onderzoeken van specifieke immuuncellen in plaats van een algemene analyse van vele immuuncellen samen, omdat dan speciale eigenschappen beter kunnen worden geïdentificeerd. Voorbeelden zijn:
de CD4+ en CD8+ T-cellen, hun associatie met cytokines, en het immunometabolisme die bij ME is waargenomen.
Veranderingen van monocyten en bloedplaatjes bij ME-patiënten die is aangetoond door middel van RNA-sequencing.
Raman-spectroscopy heeft veel potentie bij de analyse van individuele cellen.
De mogelijkheid dat enkele celtypen als biomarker dienst kunnen gaan doen.
Nog ongepubliceerde analyses wijzen op de uitputting van T-immuuncellen bij ME-patiënten, wat zou betekenen dat deze cellen minder effectief hun werk kunnen doen. Meer onderzoek dient hieraan te worden gedaan.
Er werd ook ingegaan op het gegeven dat chronische immuunactivatie, vergelijkbaar met HIV, naast immuun-suppressie (onderdrukking) kan bestaan. Ook werden therapeutische behandelingen besproken, zoals het gebruik van anti-trombose medicatie.
Immuunverstoringen
Derya Unutmaz besprak het onderzoek van metabolisme en microbioten bij ME-patiënten om de diagnose en de behandelingen te verbeteren. De belangrijkste strategieën daarbij zijn:
het identificeren van (biochemische) componenten die gericht kunnen worden behandeld.
het meten van de immuunrespons na interventies.
het uitvoeren van kleine interventie-onderzoeken.
het ontwikkelen van gevoelige biomarkers om een meer accurate diagnose te kunnen stellen.
Het onderzoek dat werd besproken, liet zien dat bij patiënten die minder dan 4 jaar ziek waren de bacteriën die belangrijk zijn bij de butyraat- en tryptophaan-huishouding verlaagd waren. Hierdoor zou een lange-termijn verstoring van het metabolisme kunnen ontstaan. De veronderstelling is dat ME zou kunnen ontstaan na een verlies van deze nuttige microben, zoals F. prausnitzii. Dit zou kunnen leiden tot de metabole en fenotypische veranderingen van ME-patiënten.
Er werden ook gegevens gedeeld over het verband tussen het metabolisme, het microbioom en het immuunsysteem. Na gebruik van Kunstmatige Intelligentie (A.I.) konden de onderzoekers een relatie aantonen tussen het microbioom, metabolomica en de klinische ziektegraad. Dit type onderzoek zou doelgerichte therapeutische benaderingen kunnen opbrengen. A.I. zou ook kunnen helpen meer inzicht te krijgen in de heterogeniteit en complexiteit van de ziekte.
Voor toekomstig onderzoek werd gewezen op de noodzaak de biologische diversiteit van de patiënten beter te begrijpen door studies te doen naar specifieke cohorten. Aangezien het immuunsysteem uniek is voor ieder persoon, is het belangrijk om te zoeken naar gepersonaliseerde behandelingen. Daarvoor zijn ook longitudinale onderzoeken nodig die kijken naar de biologische systemen voor en na een behandeling.
De ingewand-immuun-metabole wisselwerking
Armin Alaedini verkende de groeiende hoeveelheid bewijs dat ME is geassocieerd met immunologische en metabolische veranderingen. Maar de relatie tussen deze systemen is nog niet goed begrepen.
Recente studies richten zich op de volgende gebieden:
Biomarkers. Welke biomedische indicaties geven de schade van de ingewanden aan die de verandering van de populatie microben verklaart waardoor zowel een gelocaliseerde immuunrespons als zenuwontstekingen kunnen worden verklaard bij ME?
De invloed van inspanning. Onderzoek naar de manier waarop inspanning de immuunrespons beïnvloedt.
Metabole veranderingen en moleculaire routepaden. Het onderzoeken van metabole veranderingen als gevolg van inspanning. De zoektocht naar moleculaire routepaden die de immuunrespons beter verklaren, specifiek in de context van een veranderd en aangetast ingewand-epitheel en een gewijzigd microbioom.
Recent onderzoek geeft inzicht in deze routepaden. Er zijn aanwijzingen voor een verlaagde respons van het aangeboren immuunsysteem en een verhoogde respons van de antilichamen in samenhang met een ernstigere beschadiging van de ingewanden.
Tevens zijn er data die suggereren dat de immuunverstoringen bij ME een invloed hebben op het verbruik van glucose en citraat en de anti-ontstekingscomponent Interleukin-10 (IL-10).
Bron informatie: Report of the ME/CFS Research Roadmap Working Group of Council May 15, 2025
Vertaling en bewerking: ME Centraal
zie ook de post op fb
zie ook de Aanbevelingen aangaande het zenuwstelsel
Lees alle informatie over dit onderwerp hier
mecentraal.wordpress.com 